Сюжет Deus Ex: Mankind Divided будується навколо протистояння «касти аугментированных і звичайних людей». Дія розгортається в 2029 році, через два роки після фіналу Human Revolution. У світі гри люди з аугментациями були поставлені поза законом і вважають нижчим сортом. Адам Дженсен, герой попередньої частини Deus Ex, заради досягнення своєї мети відвідає різні країни і міста.