Сюжет Deus Ex: Mankind Divided будується навколо протистояння «касти аугментованих і звичайних людей». Дія розгортається у 2029 році, через два роки після фіналу Human Revolution. У світі гри люди з аугментаціями були поставлені поза законом і вважають найнижчим сортом. Адам Дженсен, герой попередньої частини Deus Ex, заради досягнення своєї мети відвідає різні країни та міста.