Дія гри розгорнеться у величезному недослідженому регіоні віртуального світу Fallout — Нью-Вегасі — оазисі в постапокаліптичній пустелі, за повний контроль над яким змагають три великі фракції. Від того, який бік у цьому конфлікті вибере гравець, залежатиме хід розвитку подій і, звичайно, фінал боротьби за владу. Шанувальникам Fallout доведеться прокласти важкий шлях спекотною Пустошею Мохаве, дістатися доблука Грувера, прогулятися блискучими неонами вулицями Вегаса. Небезпечна подорож звужить багато цікавого: зустрічі з досить колоритними особистостями, запеклі стики між акувальними органиами, битви з мутантами всіх мастей і розмірів. У розпорядженні шукачів пригод буде арсенал, удвічі перевершує представлений у Fallout 3. Завдяки новій системі конфігурації зброї будь-який засіб знищення противника можна буде ремонтувати та модифікувати в режимі реального часу.

Події Dead Money DLC розгорнуться на території Sierra Madre, який мав стати найбільшим містом-казино на Заході, проте його відкриття так і не відбулося — бомби впали до цієї події та місто замір у часі, спрацювала просунута система захисту, яке непускало нікого всередину та не випускала тих, хто опинився в місті.