«Call of Juarez: Картель» переносить дію знаменитої серії шутерів про Дикий Захід у наші дні, зберігаючи при цьому атмосферу і динаміку інтерактивного вестерна.

Історія «Call of Juarez: Картель» починається з вибуху, влаштованого членами наркокартелю в будинку Міністерства юстиції США. Яка розірвалася бомба забрала життя сотень людей, але це тільки початок. Уряд приходить до висновку, що члени злочинної організації, швидше за все, вже проникли в ряди владних структур. Єдиний шанс зупинити мафію - зібрати загін особливого призначення з вірних людей. Вибір падає на Кіма Еванса, агента ФБР, що виріс на вулицях серед злочинців, Едді Гуэрру, працівника Управління по боротьбі з наркотиками, який захоплюється азартними іграми, і Бена Маккола, нащадка героя оригінальної гри Рея Маккола.

У процесі розслідування гравці пройдуть через безліч випробувань і здійснять подорож з Лос-Анджелеса в загадковий Хуарес, а по дорозі побувають в Арізоні і Нью-Мексико.