Mass Effect 3 — це триквел однієї з найпопулярніших sci-fi RPM нашого часу. Дія відбувається згодом після кінця другої частини гри. Земля горить. Жці, адські розумні машини вийшли зі свого сектора космосу, і почали погодне знищення як людської, так і інших рас. Командор Шепард — єдина надія Альянсу та всіх розумних рас Чумацького Шляху, знову збирає свою команду, щоб завдати вирішального удару безжальним захоплювачам, які руйнують світи та полонять цілі держави.

До третьої частини розробники вирішили частково повернутися до концепції першої частини — розширили арсенал, додали нових навичок і зробили географію відвідувань різноманітнішою. Шепарду, одному з небагатьох, хто ще бореться з жителями, належить не тільки зібрати свій загін, але й допомогти членам загону з їхніми особистими справами, багато з яких так чи інакше пов'язані зі порятунком рідних світів. Так само в третій частині закінчуються сюжетні лінії багатьох сторонніх персонажів із першої та другої частини серії, причому закінчуються вони у разі безпосереднього втручання протагоніста.