Dead Space 2 — це прямий сиквел науково-фантастичного хорора про пригоди інженера Айзека Кларка. Після інциденту на "Ішимурі" Айзек прилітає в іншу колонію, куди, як виявилося, проникнення і вірус некроморфів, так що Айзеку знову доведеться битися з гидотними монстрами, щоб вижити й втекти від цієї загрози раз і назавжди.

Події гри починаються три роки через після подій оригіналу, коли некроморфи заполонили станцію "Титан" на орбіті Юпітера — це стало можливим після того, як вчені "Титану" відтворили Обеліск, що контролює монстрів, у недрах своїх лабораторій. Контролювати створений Селеск вчені виявилися не в стані, і некроморфори вирвалися на свободу, угромаджуючи життя і здоров'ю Айзека, який після пережитого на "Ішимурі" став страждати незвичайними галлюцинаціями, які переслідують його впродовж усієї гри.

Арсенал Айзека поповнився кількома новими різновидами броні та зброї, щоб протистояти новій загрозі — а протистояти чому, позаяк монстри так само оновили свій безтіарій. Так само розробники вирішили урізноманітнити проєкт, додавши до нього багатокористувацький режим, де четверо людей борються з чотирма некроморфами, намагаючись втекти з зараженої зони.