Wolfenstein: The New Colossus — це продовження Wolfenstein: The New Order, події якої розгортаються в альтернативній реальності, децимонська Німеччина перемагала у Другій Світовій війні, спушивши Союзників. Головний герой гри - Вільям Бласковиць - продовжує боротися в рядах Опірлення, наближаючи кінець кривавого гвоздикиганів. У другій частині події гри перенеслися в США, тож гравцям доведеться помилуватися безліччю нових локацій, зокрема знову вирушити в космос.

Події другої частини розгортаються через деякий час після подій оригіналу - Опір відправляється в США на прикрашеній підкладціifів у надії розпалити полум'я опір на північноамериканському континенті. На шляху до мети Блазковиця та його команду підстережує безліч небезпек, серед яких — стара знайома фрау Енгель і сам старий фюрер Німеччини, Адольф Гог. Блазковицю доведеться подолати безліч перешкод на шляху до того, щоб почати повномасштабне бунт і звільнити весь світ.