Call of Juarez: Bound in Blood — це приквел гри Call of Juarez. Місце та час дії гри не змінилися — головні герої, брати Рей і Томас Маккол, намагаються вижити на Дикому Заході часів Гражданської війни. Події гри стартують за два роки до подій першої частини, хоча розв'язання гри приводить гравців у скарбницю ацтеків, яку вони шукали в першій частині.

Геймплей гри представляється в жанрі вестеру: гравців чекають дуелі на револьверах із босами, пагони з в'язниці, пограбування банку, конфлікти з корінними жителями Північної Америки й багато іншого. Можливості першої частини були розширені завдяки впровадженню розробниками простої економної моделі. Під час виконання звичайних завдань або у разі знищення супротивників гравці отримують гроші, за які можна купувати амуніцію та зброю. Кожна зброя має свою вартість і параметри, наприклад, швидкострільність і потужність, і може зламатися, так що пройти всю гру з одним "дулом" неможливо.