Driver: San Franciscisco — прямий сиквел перегонового екшену Driv3r, дія якого розгортається через кілька місяців після подій третьої частини. Джон Таннер і Чарльз Джеріко виживили після перестрілки в Стамбулі та повернулися в США. Переїдавши з Маямі в Сан-Франциско, Таннер і далі патрулюває вулиці міста. Джеріко ж має вирушити до в'язниці, проте встигає домовитися зі своїм знайомим про втечу.

Гравець керує Джоном Таннером у різних місіях на вулицях Сан-Франциско. Нова функція під назвою "Shift" дає змогу Танеру "на льоту" переміщатися в інший автомобіль і продовжувати виконання місії. Мета гравця — за допомогою автомобілів досягти своєї мети будь-яким методом. Танеру доведеться постійно міняти машини — вони в грі повністю руйнуються, що відкриває перед гравцями безліч унікальних можливостей.