Середньозахідне американське місто Раккун-ситі було знищене після того, як у липня 1998 року з секретної лабораторії корпорації Umbrella, розташованої в Арклейських горах відбулося витік смертельного Т-вірусу. Унаслідок надзвичайної події уряд США був змушений застосувати кокосову зброю, щоб стерти з обличчя землі місто, населення якого в процесі зараження знищило, перетворившись на зомбі. Попри зібрані докази, корпорація Umbrella відмовилася викривати свою вину у витоку вірусу, так само як і сам факт розробки смертельної біологічної зброї. Свої дослідження корпорація продовжила в секретній лабораторії в Європі. Після того, як досить велика кількість винаходженого «G-вірусу» була спалена колишнім співробітником корпорації, органи влади США відправлено в науково-дослідний центр корпорації, розташований у Парижі, спеціального агента Брюса МакГіверна. Перед ним поставили завдання захопити зразок вірусу та запобігти загрозою поширення.

Граються у вересні 2002 року, десь в Атлантичному океані, на борту розкішного океанського лайнера «Spencer Rain», що належить корпорації. Команда корабля заражена Т-вірусом, потенційним колишнім співробітником корпорації Морфеусом Дюваллем. Гравець керує Брюсом МакГіверном, спеціальним державним агентом із військової секція армії США, яка має мету розслідувати й запобігти незаконній діяльності корпорації Umbrella.

У грі є ще один важливий персонаж: Фон Лін, агент державної безпеки КНР. Лін приведено проникнути на загнане судно, знищити Дювалля та викрасти зразок G-вірусу. Попри вороже ставлення до суперника в особі Брюса, Лін доводиться використовувати бойовий досвід Брюса, щоб вижити в непростій ситуації.