Дія гри Metal Gear Solid 4 розгортається у 2014 році, через 9 років після подій Metal Gear Solid і через 5 років після Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty[11]. Планета впроваджена у воєн, які стали єдиним способом вирішення національних конфліктів; війни ведуть приватні військові корпорації. Для зручності контролю придумана система «Сини Патріотів» (англ. Sons of the Patriots). Завдяки впровадженню наномашин у тіло своїх солдатів корпорації можуть повністю контролювати їхню поведінку на полі бою, а також встановлювати заборони на використання зброї сторонніми особами. Ліквід Оцеліт збирається викрасти систему «Сини Патріотів». Снейк, який тепер живе разом з доктором Хелом «Відеконом» Еммеріхом і дочка Ольги Горлукович, на ім'я Санні, швидко старіє, оскільки є клоном, і йому залишається менше року життя. Колишній командир Снейка Рой Кемпбел доручає йому останню місію — знищити Ліквіда. Снейк погоджується та вирушає в зону воєнних дій на Середньому Сході, де ховається Ліквід.