Uncharted 2: Among Thieves — це пригодницький екшн від третьої особи, у якому головний герой на ім'я Натан Дрейк після пошуків скарбів Френсіса Дрейка вирушає слідами ще одного відомого мандрівника. Цього разу Натану належить пройти через легендарне Марко Поло. Події гри розгортаються через рік після подій оригінальної гри, і починаються вони зі спроб Натана та його друзів виявити останки корабля Марко Поло, на якому, за легендою, є ключ до скарбів мандрівника.

У грі стало набагато більше тактичних прийомів, за допомогою яких можна здолати ворогів, і все це завдяки зміненому та поліпшеному дизайну рівнів. Тепер бої відбуваються не тільки на землі: майже у всіх локаціях можна вкарабуватися кудись нагору, і вести бій звідти. Стелс-складник тепер є більш важливим елементом геймплею. Загадок і паззлів у сиквелі стало менше, проте загалом вони стали складнішими та витонченішими.