Resistance 2 продовжить розповідати історію американського солдата Натана Хейла,чату в першій частині гри. Після успішного знищення лондонського коммандного центру Chimeras, Натан повертається назад у США, де стає частиною спеціальної програми під назвою Sentinels — секретної зброї проти Chimeras, яка дуже стане в пригоді американцям, коли Заборонені європейські вороги вдернуться в їхні межі. І в той момент, коли Chimeras починають повномасштабний напад на США, Натан і Sentinels виявляються на передньому фронті відповідної атаки.