Действие игры развернется в огромном неисследованном регионе виртуального мира Fallout — Нью-Вегасе — оазисе в постапокалиптической пустыне, за полный контроль над которым соперничают три крупные группировки. От того, какую сторону в этом конфликте выберет игрок, будет зависеть ход развития событий и, конечно, финал борьбы за власть. Поклонникам Fallout предстоит проделать нелегкий путь по жаркой Пустоши Мохаве, добраться до дамбы Грувера, прогуляться по сверкающим неоном улицам Вегаса. Опасное путешествие сулит много интересного: встречи с весьма колоритными личностями, жестокие стычки между алчущими власти группировками, сражения с мутантами всех мастей и размеров. В распоряжении искателей приключений будет арсенал, в два раза превосходящий представленный в Fallout 3. Благодаря новой системе конфигурации оружия любое средство уничтожения противника можно будет ремонтировать и модифицировать в режиме реального времени.

События Dead Money DLC развернутся на территории Sierra Madre, который должен был стать величайшим городом-казино на Западе, однако его открытие так и не состоялось - бомбы упали до этого события и город замер во времени, сработала продвинутая система защиты, которая не пускала никого внутрь и не выпускала тех, кто оказался в городе.