Местом действия игры является Советский Союз времён Холодной войны. Главный герой — Нейкед Снейк, позднее известный как Биг Босс, оперативник отряда FOX, которому было поручено освободить советского учёного и уничтожить экспериментальное супероружие. В отличие от предыдущих игр, где основным местом действия являлись преимущественно здания и сооружения, действие Snake Eater разворачивается в лесу. Хотя сеттинг и изменился, ключевым элементом игры по-прежнему является незаметное проникновение на вражескую территорию, также в игре снова встречается обращение героев непосредственно к игроку. Повествование истории игры Snake Eater ведётся через внутриигровые сцены и радиопереговоры.