История Portal II начинается через несколько сотен лет после событий первой игры. Ваши действия в первом портале пробудили десятки личностных ядер. Один из этих ИИ-Уитли. Скучая от однообразия лабораторий Aperutre, он решает выйти наружу. Для этого он будит Челл — главную героиню первой игры, оставшуюся в спячке. И, разумеется, предлагает ей шанс сбежать. К сожалению, не все идет по плану, и они вдвоем натыкаются на Глэдос. Это враждебный искусственный интеллект, который спит с момента событий в первой игре. Когда она просыпается, ИИ решает простить Челл и возобновить тестирование, как мы знаем это из портала.