Блейд вирушає на пошуки свого наставника, який, як виявилося, вижив після спроби самогубства і став одним із тих, кого використовують вампіри для отримання постійної крові. Йому не дають остаточно переродитися й тримають у капсулі з рідиною в постійній комі. Блейд його привезе до себе додому, де вколює йому сироватку, яку коле самому собі, щоб уникнути спраги крові, і залишає до ранку.

Вампіри приходять до Блейда з проханням допомогти розібратися з загрозою, яка загрожує не тільки їм, а й усім людям. З'явився новий різновид вампірів, абсолютно несприйнятливий до сріблястого та знищувача інших вампірів. Єдине, що може їх зупинити — це сонячне та яскраве світло. Блейд погоджується і очолює загін, який спочатку був створений для того, щоб зловити самого Блейда.

Під час полювання на вампіра-перевертня Номака Блейд дізнається, що клан вампірів, який використовує його для звання Номака, і створив цей вірус у межах дослідів з ДНК. Планувалося створити новий расу вампірів, які не будуть боятися срібла та сонячного світла, тобто будуть такими, як сам Блейд. Номак же був невдалою в експерименті.

Блейда хочуть використовувати як матеріал для подальших розроблень, адже клан прагне створити вампірів, як-от він, але Блейду вдається втекти, користуючись тим, що Номак напав на лабораторію, щоб помститися тим, хто його «создал». В підсумку Блейд і носій вірусу сходяться в битві, у якій Блейд перемагає.

У фінальній сцені в Лондоні Блейд відвідує вампіра, якого на початку фільму випустив в обмін на допомогу в пошуку Уистлера.