Driver: San Francisco - прямой сиквел гоночного экшена Driv3r, действие которого разворачивается спустя несколько месяцев после событий третьей части. Джон Таннер и Чарльз Джерико выжили после перестрелки в Стамбуле и вернулись в США. Переехав из Майами в Сан-Франциско, Таннер продолжает патрулировать улицы города. Джерико же должен отправиться в тюрьму, однако успевает договориться со своим знакомым о побеге.

Игрок управляет Джоном Таннером в различных миссиях на улицах Сан-Франциско. Новая функция под названием "Shift" позволяет Таннеру "на лету" перемещаться в другой автомобиль и продолжать выполнение миссии. Цель игрока - с помощью автомобилей достичь своей цели любым методом. Таннеру придется постоянно менять машины - они в игре полностью разрушаемы, что открывает перед игроками множество уникальных возможностей.