Среднезападный американский город Раккун-сити был уничтожен после того, как в июле 1998 года из секретной лаборатории корпорации Umbrella, расположенной в Арклейских горах произошла утечка смертельного Т-вируса. В результате чрезвычайного происшествия правительство США было вынуждено применить ядерное оружие, чтобы стереть с лица земли город, население которого в ходе заражения погибло, превратившись в зомби. Несмотря на собранные доказательства, корпорация Umbrella отказалась признавать свою вину в утечке вируса, равно как и сам факт разработки смертельного биологического оружия. Свои исследования корпорация продолжила в секретной лаборатории в Европе. После того, как достаточно большое количество недавно изобретённого «G-вируса» было похищено бывшим сотрудником корпорации, власти США отправили в научно-исследовательский центр корпорации, расположенный в Париже, специального агента Брюса МакГиверна. Перед ним поставили задачу захватить образец вируса и предотвратить угрозу распространения.

Действия игры начинаются в сентябре 2002 года, где-то в Атлантическом океане, на борту принадлежащего корпорации роскошного океанского лайнера «Spencer Rain». Команда корабля заражена Т-вирусом, похищенным бывшим сотрудником корпорации Морфеусом Дюваллем. Игрок управляет Брюсом МакГиверном, специальным правительственным агентом из военной группировки армии США, имеющей цель расследовать и предупредить незаконную деятельность корпорации Umbrella.

В игре присутствует ещё один важный персонаж: Фон Лин, агент государственной безопасности КНР. Лин приказано проникнуть на угнанное судно, уничтожить Дювалля и похитить образец G-вируса. Несмотря на враждебное отношение к сопернику в лице Брюса, Лин приходится использовать боевой опыт Брюса, чтобы выжить в непростой ситуации.